BIPHOSPHONATE
- EINFÜHRUNG :
Bisphosphonate wurden erstmals 1865 in Deutschland synthetisiert und als Kalklösemittel im Haushalt eingesetzt. Das erste therapeutisch eingeführte Bisphosphonat war jedoch Ende der 1960er Jahre das Etidronat.
Bisphosphonate zählen zur Basistherapie bei Knochenmetastasen. Ihre Wirkung beruht hauptsächlich auf der Hemmung der Osteoklastenaktivität. Diese Moleküle gibt es in oraler und injizierbarer Form. Sie sind sowohl bei postmenopausaler Osteoporose oder multiplem Myelom als auch in bestimmten Fällen von Hyperkalzämie angezeigt.
- PHYSIOPATHOLOGIE:
- Knochenumbau:
Knochen sind ein dynamisches Gewebe.
Der Knochenumbau hängt hauptsächlich von zwei Zelltypen ab:
- Osteoklasten aus der Familie der Makrophagen, die bei der Knochenresorption eine Rolle spielen,
- Osteoblasten aus der Linie der Fibroblasten, die bei der Knochensynthese eine Rolle spielen (Abbildung 1).
DIE VERSCHIEDENEN PHASEN DES KNOCHENUMBAUES (Abbildung 1)
BIPHOSPHONATE
- Knochenmetastasen:
Tumorzellen scheiden Faktoren aus, die den normalen Mechanismus von Osteoblasten und Osteoklasten stören.
- Osteolytische MO : Stimulation der Osteoklastenaktivität durch Tumorzellen und Hemmung der Osteoblastenaktivität
- Osteokondensierende MO : inverses Phänomen mit Stimulation der Osteoblasten.
Krebszellen in der Knochenumgebung produzieren proosteoklastische und proosteoblastische Faktoren, die das Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und -abbau stören.
- Prämetastatische Nische: Sekretion löslicher Faktoren durch den Primärtumor
- Präparation zukünftiger Metastasenherde.
- Extravasation von Tumorzellen: Thrombozytenaggregate und Embolien
- Invasion metastatischer Zellen in das Knochenmark.
Tumorzellen scheiden lösliche proosteoblastische Faktoren aus, die die Osteoblastenproliferation stimulieren. Tumorzellen sind (Abbildung 2):
- TGFb (Transformierender Wachstumsfaktor)
- FGFs (Fibroblasten-Wachstumsfaktoren),
- BMP (Bone Morphogenetic Proteins): BMP 2, 3, 4 und 6), die zur TNF-Familie (Tumor-Nekrose-Faktor) gehören,
- PSA (Prostataspezifisches Antigen),
- Urokinase (uPA: urinärer Plasminogenaktivator),
- IGFI und II (Insulin Growth Factor) und
- Endothelin I (ET-1)
TEUFELSKREIS DER KNOCHENMETASTASE (Abbildung 2)
Art des Krebses, der für Knochenmetastasen verantwortlich ist
| Brustkrebs bei Frauen |
| Prostatakrebs |
| Lungenkrebs |
| Nierenkrebs bei Männern |
| Gallenblasenkrebs |
| Sonstiges: Schilddrüse, Dickdarm, Blase………….. |
- der häufigste Brustkrebs bei Frauen
- Bei 20 % der metastasierten Formen und 80 % der Rezidive ist die Knochenbeteiligung die erste Metastasierungsstelle.
- Knochenbeteiligung, meist gemischt mit lytischer Dominanz
- Spinale, dann kostale und lange Knochenregionen
- BPs verzögern den Beginn von Komplikationen im Zusammenhang mit Knochenmetastasen und verbessern die Lebensqualität, haben jedoch keinen Einfluss auf die Überlebenschancen.
- BISPHOSPHONATE:
- Bisphosphonate sind synthetische Verbindungen analog zu Pyrophosphaten, die eine hohe Affinität zum Knochen besitzen und die osteoklastische Knochenresorption hemmen. Charakteristisch für alle BPs sind eine zentrale Struktur, die ihre Bindung an die mineralisierte Knochenmatrix ermöglicht, sowie eine variable Kette, die ihre Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Wirkungsweise bestimmt.
- Bisphosphonate binden an mineralisiertes Knochengewebe, umgeben Osteoklasten und wirken, indem sie die biochemischen Prozesse der Knochenresorption unterbrechen.
- Sie verursachen einen Verlust der Osteoklastenfunktion und Zelltod durch Apoptose.
- WIRKUNGSMECHANISMEN VERSCHIEDENER MOLEKÜLE
- Bisphosphonate, früher Diphosphonate genannt, zeichnen sich durch eine PCP-Struktur aus, die sie zu Strukturanaloga des anorganischen Pyrophosphats macht, das durch die POP-Bindung gekennzeichnet ist (Abbildung 3).
Dieser Ersatz von Kohlenstoff durch Sauerstoff macht die Bindung resistent gegen enzymatischen Abbau. Bisphosphonate haben eine starke Affinität zu festem Calciumphosphat.
- Die pharmakologischen Eigenschaften jedes Bisphosphonats hängen von der Beschaffenheit der beiden Ketten ab, und unterschiedliche Verbindungen haben je nach Struktur dieser beiden Ketten unterschiedliche Eigenschaften. Die PCP-Bindung dient zusammen mit der R1-Kette der Anbindung an die Knochenmatrix (Knochenhaken), während die R2-Kette für die biologischen Eigenschaften zuständig ist. Die Affinität zum Knochenmineral wird durch das Hydroxylradikal an der R1-Kette erhöht. Die Wirksamkeit des Bisphosphonats nimmt durch die Anwesenheit eines Aminradikals zu (Aminobisphosphonate).
Die möglichen Wirkungsmechanismen von Bisphosphonaten sind in Abbildung 3 zusammengefasst. Sie wirken direkt auf Osteoklasten, indem sie deren lytische Eigenschaften hemmen
WIRKUNGSMECHANISMUS VON BIPHOSPHONATEN (Abbildung 3)
BIPHOSPHONATE
BPs bilden zwei pharmakologische Klassen mit unterschiedlichen molekularen Wirkmechanismen.
- BPs (Pamidronat, Alendronat, Ibandronat, Zoledronat) üben ihre antiresorptive Wirkung aus, indem sie Enzyme des Mevalonatwegs in Osteoklasten hemmen und die Prenylierung von GTPase-Proteinen verhindern, die für die Osteoklastenfunktion erforderlich sind. Sie verursachen einen Verlust der Osteoklastenfunktion und Zelltod durch Apoptose.
- Andere BPs (Clodronat, Etidronat, Tiludronat) hemmen die Proteinprenylierung nicht und haben eine andere Wirkungsweise, die mit der Bildung zytotoxischer Metaboliten in Osteoklasten oder der Hemmung von Protein-Thyrosinphosphorylasen verbunden ist, die für die Knochenresorptionsaktivität erforderlich sind.
- DIE WICHTIGSTEN BIPHOSPHONATE / INDIKATION:
| Präsentation | Art der Anwendung | |
| Clodronat | 1500 mg | IV 2 Stunden alle 4 Wochen |
| Pamidronat | 90 mg | IV 2 Stunden alle 4 Wochen |
| Ibandronat | 4 mg | IV 2 Stunden alle 4 Wochen |
| Zoledronat | 4 mg | IV 15 Minuten alle 4 Wochen |
– Alendronsäure. In Tabletten zu 10 mg einmal täglich oder 70 mg einmal wöchentlich, mehr oder weniger in Verbindung mit Vitamin D3. Dieses Molekül ist auch zur Behandlung von Osteoporose bei Männern angezeigt.
– Zoledronsäure. In 5-mg-IV-Ampullen zur Behandlung von Hyperkalzämie und zur Vorbeugung von Knochenereignissen bei osteolytischen Metastasen und Myelom. Dieses Molekül ist auch zur Behandlung von männlicher und Cortison-Osteoporose angezeigt. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 35 ml/min sollte dieses Molekül nicht verabreicht werden und bei Risikopatienten sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurde auch über Vorhofflimmern im Zusammenhang mit der Paget-Krankheit berichtet.
– Risedronat. In Tabletten zu 5 mg, einmal täglich oder 35 mg, einmal wöchentlich mehr oder weniger kombiniert mit Vitamin D3 oder 75 mg, 2 aufeinanderfolgende Tage, einmal monatlich. Dieses Molekül ist auch zur Behandlung männlicher und kortisonbedingter Osteoporose sowie der Paget-Krankheit angezeigt.
– Ibandronat ist zur Vorbeugung von Knochenkomplikationen bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen angezeigt.
– Etidronat ist zur zyklischen Behandlung der Paget-Krankheit oder bei osteoporotischem Knochenschwund angezeigt.
– Clodronat ist zur Vorbeugung von Knochenereignissen bei osteolytischen Metastasen und Myelomen angezeigt.
– Tiludronat ist zur zyklischen Behandlung der Paget-Krankheit angezeigt.
– Pamidronat ist zur Behandlung von Hyperkalzämie und zur Vorbeugung von Knochenereignissen bei osteolytischen Metastasen und Myelom sowie Morbus Paget angezeigt.
- NEBENWIRKUNGEN VON BIPHOSPHONATEN:
- Grippeähnliche Symptome wie Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen und Arthralgie. Sie sind von leichter bis mittelschwerer Intensität und treten innerhalb der ersten drei Tage nach der Gabe von Zoledronsäure auf. Sie können durch die Einnahme von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Gabe von Zoledronsäure gelindert werden. Patienten sollten auf diese Symptome aufmerksam gemacht werden, die häufig nach der Verabreichung eines intravenösen Bisphosphonats auftreten
- Nach der Verabreichung von Zoledronsäure wurde eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beobachtet, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder anderen Risikofaktoren wie fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel oder Diuretika oder in Fällen von Dehydratation, die nach der Verabreichung von Zoledronsäure auftraten. Nierenversagen, das eine Dialyse erforderte oder tödlich ausging, ist selten bei Patienten mit einer bestehenden Nierenfunktionsstörung oder mit einem der unten beschriebenen Risikofaktoren aufgetreten. Um das Risiko von Nebenwirkungen auf die Nieren zu minimieren, sollten die folgenden Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. : – Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Gabe von Zoledronsäure gemessen werden.
– Zoledronsäure® ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 35 ml/min (Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung) kontraindiziert, da in dieser Patientengruppe ein höheres Risiko für Nierenversagen besteht. – Bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung kann es zu einer vorübergehenden Erhöhung des Serumkreatinins kommen. – Bei Risikopatienten sollte eine Überwachung des Serumkreatinins in Erwägung gezogen werden. – Zoledronsäure sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. – Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche, die eine Diuretikatherapie erhalten, sollten vor der Verabreichung von Zoledronsäure ausreichend hydriert sein. – Die Einzeldosis Zoledronsäure sollte 5 mg nicht überschreiten und die Infusionsdauer sollte mindestens 15 Minuten betragen.
- Eine bereits bestehende Hypokalzämie und andere Störungen des Mineralstoffwechsels sollten vor Beginn einer Therapie mit Zoledronsäure mit der Gabe geeigneter Kalzium- und Vitamin-D-Präparate behandelt werden. Eine klinische Überwachung dieser Patienten sollte in Betracht gezogen werden. Gleichzeitig mit der Gabe von Zoledronsäure wird eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D empfohlen. Bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur infolge eines mittelschweren Traumas wird empfohlen, vor der ersten Infusion mit Zoledronsäure eine Aufsättigungsdosis von 50.000 bis 125.000 IE Vitamin D oral oder intramuskulär zu verabreichen.
- Bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, wurde Vorhofflimmern beobachtet. Der pathophysiologische Mechanismus, der mit dem Auftreten von Vorhofflimmern bei behandelten Patienten verbunden ist, ist nicht bekannt.
- Bei der Osteonekrose des Kiefers handelt es sich um eine Läsion der Schleimhaut der Kiefer- und Gesichtsregion, bei der nekrotischer Knochen freiliegt. Persistenz über mehr als 8 Wochen. Unterkiefer (80 %), Oberkiefer (15 %), an beiden Stellen (5 %), klinisch verantwortlich für Zahnbeweglichkeit, unerklärlichen Zahnverlust, anhaltende Knochenfreilegung, Fistelbildung im Mund oder der Haut, Hypästhesie oder Anästhesie. Der CT-Scan des Ober- und Unterkiefers ermöglicht die Visualisierung der Spongiosa und der Kortikalis und weist auf eine Osteokondensation hin.
BIPHOSPHONATE
- Die Behandlung einer Kieferosteonekrose basiert auf:
Schmerzmittel
Chlorhexidin-Mundwasser
Antibiotikatherapie (Amoxicillin)
Zahnhygiene: sanftes und regelmäßiges Zähneputzen
Umfangreiche Operationen werden nicht empfohlen.
BIPHOSPHONATE
- Evolution
Verbesserung (44 %), Verschlechterung (28 %), Stabilisierung (28 %)
Möglicher Rückfall nach mehreren Jahren Schleimhautverschluss, an der gleichen oder einer anderen Stelle.
7-Empfehlungen zur Mundpflege von Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden
1. PATIENTEN, DIE FÜR EINE BISPHOSPHONAT-BEHANDLUNG IN Frage kommen
a – Bei Patienten, die aufgrund bösartiger Erkrankungen eine Blutdruckuntersuchung benötigen, ist Folgendes unerlässlich: – Eine zahnmedizinische Untersuchung durchzuführen : Diese wird von einem Zahnarzt oder Stomatologen durchgeführt. – Führen Sie eine radiologische Untersuchung durch: Der dentale Panoramascan muss durch retroalveoläre Bilder oder bei Zweifeln bezüglich eines Infektionsherdes auch durch einen Dentalscan ergänzt werden. Wenn der klinische Zustand des Patienten dies zulässt, sollte die Behandlung mit BP vorzugsweise erst begonnen werden, wenn sich die zahnmedizinische Situation geklärt hat: Es müssen die erforderlichen zahnmedizinischen Pflegemaßnahmen durchgeführt, sämtliche Infektionsherde beseitigt und die Heilung der Schleimhäute sowie, wenn möglich, die vollständige Heilung des Knochens (120 Tage) abgewartet werden.
B . Bei Patienten, die aufgrund von Osteoporose/Morbus Paget eine Blutdruckmessung benötigen, wird Folgendes empfohlen: – Eine Untersuchung der Mundgesundheit und ggf. eine anschließende notwendige zahnärztliche Versorgung. Diese Maßnahmen sollten den Beginn der BP-Therapie bei Patienten mit hohem Frakturrisiko nicht verzögern.
2. MIT BISPHOSPONAT BEHANDELTE PATIENTEN OHNE ANZEICHEN EINER OSTEONEKROSIS Bei Patienten, die ein Bisphosphonat gegen bösartige Erkrankungen erhalten, ist Folgendes wichtig: – Eine orale und zahnärztliche Kontrolle durchzuführen: Diese wird alle 4 Monate von einem Facharzt durchgeführt. – Infektionsherde mit möglichst wenig aggressiven Verfahren zu erkennen und zu behandeln. Extraktionen auf Zähne zu beschränken, ohne die Behandlung mit BP zu unterbrechen.
. Unter örtlicher oder lokoregionaler Anästhesie
.Ohne Vasokonstriktor, .
. Unter Antibiotikabehandlung am Tag vor der Extraktion und dann bis zur vollständigen Heilung (klinisch und radiologisch beurteilt),
. Den Alveolarkamm regulieren und die Ränder hermetisch vernähen
– Erwägen Sie die Anfertigung einer Parodontalschiene zur Stabilisierung beweglicher Zähne in den Stadien 1 und 2 anstelle einer Extraktion.
– Vermeidung der Extraktion bei einem Zahn mit Karies, jedoch ohne pathologische Beweglichkeit, durch Durchführung einer Wurzelbehandlung (durch Abschneiden der Zahnkrone bündig mit dem Zahnfleisch) und Rekonstruktion des Zahns mit konventionellen Techniken, wobei darauf zu achten ist, das umliegende Gewebe nicht zu verändern.
– Chirurgische Parodontalbehandlungen sind kontraindiziert;
– Als Kontraindikation für die Implantologie. Im Gegensatz dazu erhöht das Vorhandensein von Implantaten, die bereits in die Knochenstruktur integriert sind, das Risiko einer ONJ nicht; sie müssen erhalten bleiben
3. PATIENTEN MIT NACHGEWIESENER OSTEONEKROSIS a- Der Patient muss an eine Abteilung für Kiefer- und Gesichtschirurgie eines Krankenhauses überwiesen werden
– eine Röntgenuntersuchung (Panoramaaufnahme) durchführen, um das Ausmaß der Nekrose einzuschätzen , – jegliche chirurgischen Eingriffe vermeiden, . – Schmerzen medizinisch behandeln. – weiterhin eine strenge Mundhygiene durchführen. b- Tägliches Spülen mit einer antiseptischen Lösung. c- Chirurgische Behandlungen sollten nur als Minimum in Betracht gezogen werden. d- Es ist notwendig, den verschreibenden Arzt über die Komplikationen der Behandlung mit Bisphosphonaten zu informieren. Über die Fortsetzung der BP-Behandlung sollte im Einzelfall vom verschreibenden Arzt entschieden werden.
- Abschluss :
Eine auf die Knochen gerichtete Behandlung, wie beispielsweise Bisphosphonat, ist aufgrund ihrer analgetischen Wirkung gegen die unerträglichen Schmerzen von Knochenmetastasen sowie ihrer Rolle bei der Verringerung von Skelettereignissen (Schmerzen, pathologische Frakturen, maligne Hyperkalzämie, Kompression des Rückenmarks) und der Verbesserung der Lebensqualität eine Behandlung der Wahl bei Knochenmetastasen.
Zahnkronen dienen dazu, die Form und Funktion eines beschädigten Zahns wiederherzustellen.
Bruxismus oder Zähneknirschen kann zu vorzeitigem Verschleiß führen und erfordert oft das nächtliche Tragen einer Schiene.
Zahnabszesse sind schmerzhafte Infektionen, die einer sofortigen Behandlung bedürfen, um Komplikationen zu vermeiden. Eine Zahnfleischtransplantation ist ein chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Zahnfleischrückgang. Zahnärzte verwenden Kompositmaterialien für Füllungen, da diese der natürlichen Farbe der Zähne entsprechen.
Eine zuckerreiche Ernährung erhöht das Risiko für Karies.
Die zahnärztliche Versorgung von Kindern ist wichtig, um bereits im frühen Alter gute Hygienegewohnheiten zu etablieren.